Artrose: mais um suplemento que promete melhoras

Público alvo: técnico.

A lista de suplementos para o tratamento de osteoartrose vai se avolumando, além do conjunto tradicional glucosamina/condroitina, colágeno tipo II, Boswellia serrata e outros. Outros já saíram do mercado, como o Piascledine, caro e pouco eficaz na prática clínica. No post de hoje a L-carnitina é notícia, confira a seguir.

Do L-carnitine supplements have benefits in osteoarthritis?

Takeaway

  • In female patients with knee osteoarthritis (OA), researchers observed reduced inflammatory markers and pain with short-term supplementation of L-carnitine.
Study design

  • 72 women with mild to moderate knee osteoarthritis started the study and were divided into 2 groups to receive 750 mg/d L-carnitine (n=36) or placebo (n=36) for 8 w.
  • Measures of serum levels of Interleukine-1β (IL-1β), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), and matrix metalloproteinases (MMPs) -1 and -13.
  • Visual analog scale (VAS) for pain was assessed.
Key results

  • 69 patients (33 in the L-carnitine group and 36 in the placebo group) completed the study.
  • L-carnitine supplementation decreased serum IL-1β and MMP-1 levels (P=.001 and .021, respectively).
  • In patients taking placebo serum hs-CRP and MMP-13, levels did not change (P>.05); serum IL-1β levels increased significantly (P=.011); other studied biomarkers did not change.
  • In the L-carnitine and placebo groups mean VAS score decreased by 52.67% and 21.82%, respectively (P<.001).
  • After adjusting for baseline values and covariates, differences were only observed between L-carnitine and placebo groups in serum IL-1β (P<.001), MMP-1 (P=.006), and mean VAS score (P=.002).
Limitations

  • Study was limited to 8 w.
  • Inflammatory mediators and metalloproteinase enzymes were only measured in serum, not in the synovial fluids.

Why this matters

  • More studies should be done to explore the benefits of L-carnitine, with higher doses of L-carnitine, long-term supplementation, and measures of other inflammatory and anti-inflammatory mediators, including TNF-α, IL-6, IL-10, and MMP-3.

Quando os músculos inflamam e fraquejam: as miosites

Público alvo: leigos.

As miosites estão na ordem do dia, graças à prescrição desenfreada de estatinas para doentes “com colesterol alto” e os para-efeitos marcados deste grupo de medicamentos sobre as fibras musculares. Entre 5 e 20% das pessoas que utilizam estatinas têm problemas musculares como dores, fraqueza e cãimbras. Ainda mais frequente parece ser o aparecimento de dormências, formigamentos e outros sintomas relativos à presença de neuropatia periférica – um tipo de nevralgia crônica causada pelas estatinas e que normalmente não aparece na eletromiografia.

Abaixo um texto elucidativo sobre as várias formas de miosites, reumatismo da musculatura.

POLIMIOSITES E DERMATOMIOSITE

São miopatias inflamatórias idiopáticas (doenças inflamatórias dos músculos sem causa conhecida). Ambas estão entre as doenças autoimunes do tecido conjuntivo menos comuns (incidência anual de aproximadamente 5 casos por um milhão de indivíduos). Ocorrem mais em mulheres. Apesar de primariamente consideradas doenças do aparelho músculo-esquelético, a polimiosite e a dermatomiosite podem acometer também o coração, o trato digestivo e os pulmões. A causa e o mecanismo necessário para o desenvolvimento das miopatias inflamatórias ainda não estão bem definidos, mas muitos fatores estão sendo implicados. Entre eles está descrita a predisposição genética, isto é, a pessoa nasceria com uma certa característica em alguns de seus genes que permitiria o desenvolvimento da doença. Existem os casos relacionados ao uso de fármacos, mais comuns nos anos recentes com o uso das estatinas. Pistas indicam também que agentes virais seriam responsáveis por alguns casos. O estágio inflamatório da doença sugere uma patogenia imunológica, mas as vias ainda não estão completamente elucidadas. Autoanticorpos são encontrados na maioria dos pacientes, entretanto a lesão nas células musculares pode não ser causada diretamente por eles.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Fraqueza muscular simétrica do pescoço e membros superiores é a característica clínica dominante nestas miopatias. Entretanto, o início pode variar de súbito a insidioso, com evolução gradual e diferentes formas de gravidade. Mal estar e perda de peso podem estar presentes. As primeiras queixas frequentemente voltam-se para o quadril, sendo referida a dificuldade de subir escadas ou de levantar da cadeira. Posteriormente os sintomas envolvem os braços, ocorrendo dificuldade de erguer objetos, vestir roupas pesadas, fazer a barba ou pentear o cabelo. Fica difícil erguer a cabeça quando se está deitado. Outras características clínicas seriam dor muscular, sensibilidade nos músculos, dificuldade para mastigar, respiração curta, tendência a cair, fenômeno de Raynaud (arroxeamento de extremidades no frio), inchaço da face, febre, palpitação e voz anasalada. Ao examinar o paciente, o médico encontra fraqueza nos músculos dos membros superiores distribuida difusa e simetricamente. Pode também observar certa atrofia e dor à palpação dos músculos. Contraturas podem surgir com a progressão do quadro não tratado.

Na dermatomiosite as manifestações cutâneas podem surgir antes ou durante o envolvimento muscular. Sinais patognomônicos (tipicamente só encontrados aqui) seriam as pápulas de Gottron (1/3 dos pacientes), que são violáceas, cobrindo a superfície dorsal das articulações das mãos, e o heliótropo, uma erupção eritematosa e violácea na face, na região periorbital (em volta dos olhos). Regiões sensíveis à luz, como o pescoço e ombros, podem se mostrar com grandes manchas avermelhadas. Áreas como o pescoço podem ficar hipopigmentadas (descoloridas). O envolvimento cardíaco é incomum, mas contribui significativamente para a mortalidade. Expressa-se por arritmias, insuficiência cardíaca congestiva ou pericardite. A doença pulmonar pode resultar da fraqueza dos músculos da respiração, fibrose do pulmão ou aspiração por refluxo de conteúdos do estômago. Disfagia (dificuldades para engolir) e refluxo gastro-esofágico (retorno dos alimentos e ácidos do estômago para o esôfago) são comuns apenas em casos mais graves. Pacientes bem tratados desde o início têm grande probabilidade de não apresentar qualquer complicação.

ACHADOS LABORATORIAIS

Os resultados na maioria dos testes são normais, com excessão do aumento das várias enzimas associadas ao aparelho muscular: transaminases (TGO, TGP), creatinoquinases (CPK), lactato desidrogenase (LDH) e aldolase. O exame mais sensível para detectar inflamação nos músculos é a CPK, mas há casos de polimiosite com exames laboratoriais normais. Testes de enzimas musculares alterados podem ser de grande auxílio para o médico, eis que determinações seriadas poderão refletir melhora do paciente e possibilidade de redução da dose dos medicamentos.

Vários autoanticorpos podem estar presentes, determinando diagnóstico e prognóstico – há anticorpos que marcam doença com evolução mais branda, outros que trazem preocupação com quadros mais severos e envolvimento dos pulmões. Por exemplo, anticorpos anti-Jo1 no sangue do paciente faz com que deva se pensar em uma doença mais agressiva para músculos, com tendência à fibrose dos pulmões e necessidade de maiores doses de medicamentos imunossupressores.

Uma novidade recente foi a descoberta de anticorpos anti-HMGCR, que marcam a presença de miosite por estatinas.

DIAGNÓSTICO

A biópsia muscular é geralmente solicitada para se estabelecer o diagnóstico. No exame do tecido observa-se um infiltrado inflamatório difuso ou focal circundando as fibras musculares e os pequenos vasos. A eletromiografia também auxilia no diagnóstico, inclusive orientando qual o melhor músculo para biópsia, ou seja, aponta qual o ponto que mais acometimento apresenta. É importante que seja diferenciada a polimiosite de quadros semelhantes quanto às queixas do paciente, porém de outra origem: são as chamadas miopatias metabólicas, doenças dos músculos por defeitos no metabolismo e na maneira como os músculos conseguem utilizar combustíveis orgânicos como os açúcares e gorduras. Biópsias de músculo com exames especiais, chamados coletivamente de imunohistoquímica, podem determinar se o problema é metabólico ou se de fato há inflamação.

A ressonância magnética pode mostrar os sítios de inflamação muscular mais ativa e orientar sítios de biópsia, além de ser bom método para se acompanhar os resultados do tratamento. A vantagem é não oferecer radiação ao paciente, porém infelizmente ainda se trata de um exame caro.

Na história clínica é fundamental se saber se a pessoa utiliza medicamentos que possam causar miosite, como as estatinas e medicamentos para disfunção erétil e próstata, como o Cialis. Cãimbras são muito frequentes nestas situações e o desconforto muscular nas pernas é debilitante. A CPK pode estar bem elevada no sangue. Retirando-se a medicação há melhora e cura do quadro, porém isto pode tardar de 2 semanas a 1 ano. O reumatologista deve coordenar este tratamento com o cardiologista ou clínico que prescreveu as estatinas.

TRATAMENTO

Terapia com altas doses diárias de corticosteróides via oral é o tratamento inicial contra a polimiosite e a dermatomiosite. Por altas doses entende-se algo em torno de 1 mg de corticóide para cada Kg de peso da pessoa. Se você tem 60 Kg, então o médico receitará 60 mg de prednisona ou equivalente. Há também a possibilidade de se aplicar a chamada pulsoterapia, que diminui o potencial de para-efeitos dos corticóides. Trata-se de dose muito elevada da medicação, porém aplicada por apenas 3 a 5 dias, na forma de infusão endovenosa. Neste caso o paciente permanece sob monitoração em ambiente hospitalar e coloca-se potássio no soro para evitar arritmias e outras complicações.

Estudos demonstraram que a terapia com corticóides consegue diminuir o processo inflamatório, normalizar os níveis das enzimas musculares e reduzir qualquer complicação associada à doença. Diminui-se a dosagem à medida que os níveis das enzimas no sangue vão se reduzindo, porém este é o reumatismo inflamatório em que por mais tempo se mantém doses elevadas do corticóide. Diminuição muito rápida do remédio levará a recidivas do quadro clínico.

É importante adicionar agentes imunossupressores no tratamento, inclusive para efeito poupador das doses de corticóides. Estes seriam a azatioprina, metotrexate, ciclofosfamida ou o clorambucil. Outros tratamentos existem, muitas vezes mais caros ou experimentais, mas não menos eficazes, como as gamaglobulinas endovenosas e agentes biológicos como o rituximabe. Para calcificações abaixo da pele, que ocorrem principalmente em crianças após a fase aguda da dermatomiosite, não há ainda tratamento específico. Diltiazem, probenecide e bisfosfonatos podem ser tentados. Recomenda-se não operar as massas de cálcio, infecções severas e não-fechamento do ferimento cirúrgico podem sobrevir.

Pacientes com dermatomiosite e fotossensibilidade devem se proteger da radiação ultravioleta (em geral proveniente do sol, lâmpadas fluorescentes em casa ou no local de trabalho, telas de computador, etc) pelo uso de protetor e de hidroxicloroquina via oral.

Hoje em dia se preconiza o trabalho de fisioterapia motora desde o diagnóstico, com exercícios suaves e alongamentos. O objetivo é evitar contraturas musculares e fraqueza exagerada, com mais rápido retorno às atividades de vida diária, quando a doença estiver sob bom controle pela terapêutica.”

Ensinando o lupus para pacientes e familiares

Público alvo: leigos.

Uma grande e oportuna idéia da jornalista e professora Vivian Magalhães, de Porto Alegre, a publicação eletrônica do livro “Domando o Lobo”. Tive o prazer de poder auxiliá-la na revisão científica. Uma explanação honesta e corajosa sobre como uma mãe pode enfrentar os fantasmas desta doença. “Sim, é possível viver uma vida plena com Lupus Eritematoso Sistêmico”, nos dizeres da autora, que tem filha com a doença. Acesse gratuitamente pelo link:

http://conteudo.bookess.com/domando-o-lobo

Reumatismos esses desconhecidos II: entrevistas na TV.

Público alvo: leigo.

Continuando a série de entrevistas para a TV, esta foi gravada em janeiro/2016 dentro do programa Viva Mais do Canal 20 (NET Porto Alegre). Anote suas dúvidas e envie através do blog, estaremos respondendo e comentando nos próximos programas. Por favor clique no link para acessar.

Artrites infecciosas: quando os germes atacam.

Público alvo: leigo.

Infelizmente mesmo com os melhores cuidados de higiene estamos expostos a um sem número de agentes microbianos no dia-a-dia. Você sabia que há reumatismos secundários a infecções? Veja no texto abaixo, atualizado, publicado originalmente no livro Artrites & Reumatismos, do Grupo de Pacientes Artríticos de Porto Alegre.

“As artrites infecciosas se apresenta no momento em que uma bactéria, fungo ou vírus aloja-se e cresce dentro da junta. O agente infeccioso atinge as juntas de várias maneiras:

– consequência de um trauma

– cirurgia

– decorrente de um foco de osteomielite (inflamação do tecido interno do osso)

– um abscesso (bolsa de pus)

– prótese óssea infectada

– infecção de ferida na pele, e

– através da corrente sanguínea a partir de um foco de infecção em outro local à distância,       como uma celulite (inflamação do tecido), infecção urinária, respiratória ou intestinal.

A multiplicação dos micróbios na cavidade da junta, dentro do líquido sinovial, é rápida e as células de revestimento da membrana interna da articulação tentam bloquear este processo digerindo os agentes, o que pode ocasionar a formação de abscesso. Este tipo de artrite na qual se encontra o agente no interior da articulação é aguda e será abordada neste capítulo. Há também um segundo tipo em que o agente infeccioso não é isolado na junta, agindo à distância provavelmente por reação imunológica, sendo conhecido por artrite reativa – esta veremos em capítulo específico. Apesar da efetividade dos antibióticos, a artrite séptica continua sendo uma séria causa de morbidade, mortalidade, dano às juntas e perda funcional.

Agentes infecciosos

Tanto bactérias ditas Gram positivas quanto Gram negativas são as principais causadoras de artrite infecciosa. Esta classificação conforme o teste denominado Gram diz respeito às características de coloração de um germe no laboratório, e você verá escrito desta forma no exame dito “bacterioscópico”. Os organismos Gram positivos causam 65 a 85% das artrites bacterianas, os Gram negativos causam 10 a 15% e menos de 5% são causados por aeróbios (bactérias que respiram oxigênio), anaeróbios (bactérias que não necessitam de oxigênio para viver), micobactérias e fungos.

Os Gram positivos do gênero Staphylococcus aureus (estafilococo dourado) são mais frequentes em crianças, juntamente com o Haemophylus influenza (Gram negativo). Em adultos jovens um germe bastante comum é o causador da gonorréia, Neisseria gonorrheae (Gram negativo). Os Gram negativos predominam em pacientes muito jovens, idosos, pacientes que sofreram trauma grave ou usam medicação potente imunossupressora como:

– transplantados

– doentes crônicos com insuficiência renal, anemia falciforme, lupus eritematoso               sistêmico, diabetes, câncer, próteses em junta, artrite reumatóide

– usuários de drogas injetáveis, e

– pacientes com AIDS. A origem da infecção é comumente o trato urinário ou pele.

A infecção por anaeróbios se caracteriza por presença de odor fétido no líquido sinovial e ar no interior do junta. Os sítios primários a partir dos quais circulam tais germes incluem o abdômen, trato genital, abscessos dentários e sinusite.

Apresentação clínica

As juntas mais comumente comprometidas são:

– joelho (50%)

– quadril (13%), ombro (9%)

– punho (8%)

– tornozelo (8%)

– cotovelo (7%)

– pequenas juntas da mão e do pé (5%)

embora qualquer junta possa ser afetada. A maioria das infecções envolve uma única junta, mas 20% dos pacientes são afetados em mais de uma junta, podendo haver um quadro de processo infeccioso com febre, cansaço e perda do apetite. A articulação afetada geralmente apresenta inchaço, vermelhidão, calor, dor, sensibilidade ao toque e movimentação difícil.

Em crianças atinge uma única junta em 93% dos casos e um terço ocorre em menores de dois anos, costumando envolver grandes juntas dos membros inferiores. Os sítios de infecção primária são otites, pneumonias, cateteres umbilicais, punções venosas, meningite e osteomielite.

Em idosos, cerca de 40% dos adultos atingidos têm mais de 60 anos e 75% das infecções ocorrem em juntas já atingidas por artrose ou artrite (frequentemente quadril e joelho). Há correlação com diabetes (24%), câncer (19%), insuficiência renal (14%) e outras doenças como artrite reumatóide, lupus, doença pulmonar crônica e alcoolismo (14%). Em 75% dos casos há foco em infecção urinária, pneumonia e osteomielite. As bactérias que mais comumente causam problemas nesta faixa etária são os estafilococos, gonococo e bacilo da tuberculose.

Staphylococcus

 A infecção por Staphylococcus é provavelmente a mais séria. Os germes tendem a se alojar em juntas previamente danificadas. Sendo assim, alguns pacientes são mais propensos. Em muitos casos não se sabe como a bactéria atingiu a junta. Apresenta a particularidade de a articulação poder ser seriamente danificada em pouco tempo como um ou dois dias, levando a sua destruição. É uma infecção aguda, que se desenvolve em horas ou dias, severa e com vermelhidão, inchaço e calor na junta. É comum que atinja uma articulação apenas, podendo atingir duas ou mais. As mais frequentes são as dos joelhos, seguidas do tornozelo, punho, ombro, cotovelo e quadril.

Os sintomas são proeminentes e facilmente identificados: febre e sensação de doença, com elevação dos leucócitos (elementos de defesa do sangue) e da velocidade de sedimentação globular (VSG). Outro exame útil é a cultura do sangue para identificar o agente infeccioso. O teste padrão é retirar líquido da junta, examiná-lo no microscópio e fazer a cultura para eliminar a possibilidade de gota ou pseudogota (artrite por cristais).

O prognóstico é bom se o quadro for tratado adequadamente. Se o tratamento é retardado a destruição do osso e semeadura de infecção para outras partes do corpo podem ocorrer, sendo que, sem qualquer tratamento, a doença pode ser fatal. Raramente o osso próximo da junta pode ser infectado causando ostemielite, que é uma complicação séria requerendo longo tratamento com antibióticos e até mesmo cirurgia.

Gonococcus (gonorréia)

Costuma-se pensar em gonorréia apenas como uma doença venérea. A artrite gonocócica é a mais comum causa de artrite em mulheres jovens entre 15 e 25 anos de idade. A artrite séptica ocorre em pequenas juntas das mãos, punhos, cotovelos, joelhos e tornozelos. A artrite gonocócica ou infecção gonocócica disseminada ocorre em indivíduos com vida sexual ativa. Durante a infecção genital a bactéria pode chegar ao espaço da junta através do sangue. Costuma-se desenvolver somente em determinadas partes do corpo como a uretra ou dentro de articulações.

O paciente costuma apresentar uma história de 5 a 7 dias de febre, calafrios, múltiplas lesões de pele (petéquias, pápulas, pústulas ou lesões necróticas), poliartralgia migratória e tenosinovite em dedos da mão, punho, dedos do pé e tornozelos, que evolui para mono- ou oligoartrite (artrite de uma ou até 4 juntas). Os indivíduos afetados podem não ter sintomas de infecção do trato gênito-urinário, sendo que 80% dos pacientes são assintomáticos nesta área do corpo. A mulher pode apresentar dor abdominal baixa. Estão frequentemente menstruadas ou grávidas, facilitando a migração da bactéria através da corrente sangüínea, do útero para outras áreas do corpo. É clássica a apresentação de artrite gonocócica após o parto, quando o traumatismo pelo canal de parto faz com que o gonococo atinja facilmente a corrente sanguínea e chegue a juntas distantes.

A artrite pode afetar uma ou várias juntas, não costumando atingir muitas juntas ao mesmo tempo. A mais afetada é a do joelho seguida da junta que articula o punho na região dorsal. Ocorre uma inflamação nos tendões e líquido sinovial que articula os dedos gerando a chamada tenosinovite (teno = tendão; sino = sinovial; ite = inflamação).

No hemograma (exame de sangue) uma elevação dos leucócitos pode ser observada, indicando que o organismo luta contra um processo infeccioso.

A artrite gonocócica regride sem danificar a junta se diagnosticada e tratada adequadamente. A maioria dos pacientes não sofre dano grave antes do tratamento com antibiótico, mas este deve ser realizado pois há possibilidade de dano. Em alguns dias a inflamação da junta diminui, podendo reacumular líquido por um período de semanas. Geralmente não há problemas residuais, a menos que o paciente seja reinfectado.

Tuberculose

Na junta é rara, especialmente concomitante com tuberculose pulmonar ativa (doença no pulmão). Somente 1% dos pacientes com doença pulmonar apresentam doença nas juntas. Uma história de tuberculose no passado pode estar ausente. O teste de pele (denominado intradermoreação de Mantoux, ou PPD) pode ser útil, mas se negativo não exclui o diagnóstico. A evolução é lenta no inicio, podendo levar meses ou anos até que seja feito o diagnóstico. Os sintomas de calor e vermelhidão, usuais sinais de inflamação, podem não estar presentes.

A doença comumente envolve uma junta como o joelho ou o quadril, nesta ordem de frequência, pois o bacilo necessita de amplos espaços para se desenvolver. Não atinge via de regra pequenas juntas, embora possa ocorrer em juntas da mão ou pé. A tuberculose na coluna é chamada Mal de Pott. O paciente apresenta uma corcunda em decorrência de deformidade da coluna na região torácica e um abscesso “frio” sem calor ou vermelhidão (sem sinais de inflamação), com fortes dores crônicas no local.

O diagnóstico se baseia na presença de bacilos na cultura do líquido sinovial em 80% dos casos. Nos restantes 20% a biópsia dos tecidos da junta será positiva. Nas radiografias e outros exames de imagem será observada destruição do osso próximo à junta nos casos mais avançadas. O prognóstico depende do diagnóstico precoce, podendo haver cura sem perda funcional. Se o tratamento for adiado, pode haver destruição da cartilagem e perda da mobilidade. Em pacientes com AIDS ou procedentes de áreas com história de epidemias de tuberculose, as manifestações de artrite devem ser bem avaliadas no sentido de fazer este diagnóstico.

Tratamento geral das artrites infecciosas

O tratamento objetiva a erradicação do agente infeccioso, prevenção da perda funcional e tratamento da doença primária. A seleção de antibióticos se baseia na idade, história clínica, focos de infecção extra-articular (fora da junta) e cultura do líquido sinovial. O regime inicial é muitas vezes modificado 1 a 2 dias após ser instituído, de acordo com o resultado da cultura enviada ao laboratório.

A duração do antibiótico será determinada pela resposta clínica. Os estreptococos e hemófilos costumam ser erradicados em 2 semanas. Os antibióticos intravenosos permitem uma concentração adequada no líquido das juntas para erradicar o agente, por isso a maioria dos casos requer hospitalizações, até porque evidência de sepsis (infecção generalizada, com febre e calefrios) é uma emergência clínica.

A artrite aguda não é tratada com sucesso somente com antibióticos, sendo necessário drenar o pus, lavar a junta e até mesmo desbridar cirurgicamente (retirar tecidos mortos), principalmente se coexistir osteomielite. A imobilização da junta pode ser inicialmente indicada mantendo a posição normal de função do membro afetado. Tão logo diminua a inflamação a fisioterapia deve ser instituída para fortalecer os músculos que garantem estabilidade da junta.

A artrite estafilocócica requer um longo tratamento, especialmente se a junta já era atingida previamente por artrose ou por artrite. O antibiótico de escolha é a penicilina ou, em caso de alergia, um antibiótico de espectro semelhante (que atinja os mesmos agentes com eficiência). O tratamento deve durar de 4 a 6 semanas. A artrite gonocócica é decorrente de uma doença venérea, por isso o parceiro sexual deve ser tratado. A penicilina é o tratamento de escolha, ou um antibiótico semelhante, por 7 dias, caso a pessoa relate alergia à penicilina.

A artrite tuberculosa pode exigir drenagem periódica do líquido da junta. A medicação é dada por via oral durante 2 a 3 anos. A melhora é observada nas primeiras semanas e é completa em alguns meses. O tratamento é longo para evitar recorrência, sendo feitio no Posto de Saúde. Vitamina B6 é acrescentada para se evitar neurite como para-efeito da isoniazida.

Outros agentes infecciosos

 A artrite pode se instalar secundária a processos inflamatórios por vírus (Parvovírus B19, hepatites B ou C, raramente hepatite A, rubéola e HIV). Também pode ocorrer em decorrência de sífilis, lepra e brucelose. Os fungos, como paracoccidioidomicose e blastomicose, podem gerar artrite por disseminação através da corrente sanguínea, a partir de uma infecção pulmonar. O médico atento irá fazer este diagnóstico diferencial nos casos suspeitos de artrite infecciosa.”

 

Reumatismos esses desconhecidos I: entrevistas na TV.

Público alvo: leigo.

Muitas vezes a melhor maneira de disseminar informações médicas é através do velho meio de comunicação chamado TV. Esta entrevista foi gravada em dezembro/2014 dentro do programa Viva Mais do Canal 20 (NET Porto Alegre). Anote suas dúvidas e envie através do blog, estaremos respondendo e comentando nos próximos programas.

Artrite Reumatóide forma juvenil: a máxima “quem gosta de velho é reumatismo” não é real!

Público alvo: leigo.

Pois a classificação dos reumatismos da infância e adolescência já deve ter trocado uma meia dúzia de vezes desde que me formei. Reumatismos crônicos da infância, poliartite crônica juvenil, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil e, a última pérola, artrite relacionada a entesites, são termos cunhados para tentar abranger as diversas formas de artrites das crianças e jovens.

Adiante o texto atualizado para ajudá-lo a melhor entender a artrite reumatóide característica deste grupo etário. Publiquei originalmente no livro Artrites & Reumatismos, do Grupo de Pacientes Artríticos de Porto Alegre.

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“Embora a artrite seja costumeiramente relacionada com pessoas de idade avançada, crianças também têm artrite. O nome sugere que a doença é similar à artrite de adultos, mas na realidade em crianças a doença é bastante diferente.

Caracterizada por inflamação crônica da membrana sinovial (membrana que envolve internamente as juntas) e sem causa conhecida, a artrite reumatóide juvenil é subdividida em 3 subtipos: pauciarticular (poucas juntas acometidas), forma sistêmica (pegando órgãos internos e juntas) e poliarticular (várias juntas afetadas). A doença é mais comum em meninas.

Os testes laboratoriais não são diagnósticos, embora o fator reumatóide, os anticorpos antinucleares e certos antígenos HLA colaborem para a classificação dos pacientes. Os antígenos HLA são moléculas na superfície das células que são responsáveis por rejeição de transplantes e que conferem suscetibilidade a certas doenças. Ha predisposição genética no caso de doença pauciarticular em crianças que estão chegando à adolescência e naquelas com espondiloartropatia familiar ligada ao HLA-B27.

Forma pauciarticular (ou oligoarticular)

Envolve poucas juntas. A artrite afeta menos de 4 juntas no período de 6 meses. Em metade dos casos envolve uma única junta, sendo a mais comum o joelho. A criança se sente bem, e o inchaço e dor são os únicos sintomas. Há dois subgrupos: o primeiro tem predomínio de meninas com menos de 6 anos com fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares negativos, e o segundo de meninos com idade superior à das meninas, fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares negativos mas HLA-B27 presente e história familiar positiva para enterite, colite, dor crônica nas costas ou psoríase. Costuma apresentar artrite em de forma assimétrica e nas extremidades inferiores.

Forma Sistêmica

É a forma mais dramática, atingindo cerca de 10% das crianças com artrite reumatóide juvenil. É chamada doença de Still. Neste subtipo meninos e meninas são afetados em proporções iguais. A criança desenvolve febre alta, cansaço, dor muscular e uma erupção cutânea que se apresenta em direção central, podendo manifestar-se a qualquer hora do dia, porém predominando no fim da tarde e início da noite. A doença pode envolver outros órgãos gerando aumento de volume do fígado (hepatomegalia), do baço (esplenomegalia) e ínguas pelo corpo (linfadenomegalias). Pode haver perda de peso, atrofia muscular e fraqueza. A crise pode durar dias, meses e desaparecer espontaneamente como apareceu. A maioria das crianças desenvolve poliartrite crônica após início da doença e em metade dos casos persiste após os sintomas sistêmicos terem regredido. O fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares costumam ser negativos, o que torna o diagnóstico mais difícil. No exame de sangue leucocitose (indica inflamação) e anemia podem ocorrer. Esta forma é muitas vezes confundida com doença infecciosa e a criança recebe cargas de antibióticos e outros tratamentos sem qualquer melhora.

Forma poliarticular

Em 40% dos casos de artrite reumatóide juvenil há manifestação em 5 ou mais juntas, com evolução lenta. Este subtipo predomina em crianças próximas à adolescência, que apresentam uma intensa inflamação da membrana das juntas e líquido sinovial, semelhante à artrite reumatóide dos adultos. Costuma atingir o punho, os dedos e joelhos, podendo haver envolvimento da coluna na região mais alta do pescoço. O início é lento, com mal-estar, perda de peso, febre baixa, leve aumento dos órgãos e anemia. As meninas são mais afetadas na proporção de 3 para cada menino. A maioria dos pacientes apresenta artrite nos dois lados do corpo, de forma simétrica. O teste de látex para fator reumatóide é positivo em 15 a 20% dos casos e os anticorpos anti-nucleares em 40 a 60%. O fator reumatóide positivo está associado à presença de erosão articular, nódulos reumatóides e vasculite, tendo um pior prognóstico.

Em qualquer de suas formas, a doença pode determinar atraso no desenvolvimento das características sexuais secundárias (nas meninas os pêlos na vulva em apresentação triangular, seios e menstruação, e nos meninos os pêlos com distribuição característica losangular, alterações na voz e aumento de volume dos órgãos sexuais). O crescimento pode ser deficiente por inflamação na zona de crescimento dos ossos em decorrência da proximidade das juntas afetadas.

Prognóstico

A doença costuma desaparecer com o tempo, comumente quando a criança entra na puberdade. A maioria das crianças cresce como adultos normais sem sofrer seqüelas. Mas para isto é necessário um trabalho de prevenção para evitar a rigidez permanente, especialmente se o período ativo da artrite coincidir com o crescimento rápido. As crianças com artrite pauciarticular não terão problema com artrite na idade adulta, na maioria dos casos, assim como na forma sistêmica – neste subtipo há somente um terço de casos com persistência do problema. A artrite poliarticular apresenta o maior índice de persistência da artrite na idade adulta, acometendo 50% das crianças.

Tratamento

O diagnóstico e manejo adequado precoce são importantes para evitar deformidades e o crescimento ser normal para a idade. Embora seja uma doença crônica, 75% dos pacientes não apresentam perda funcional residual se tratados com antiinflamatórios. Muito comum é o uso de aspirina em doses de 75-90 mg/kg/dia, aumentada para 100-120 mg/kg/dia no subtipo poliarticular. Outros antiinflamatórios não hormonais como ibuprofeno e naproxeno são aprovados para pacientes com menos de 14 anos. Para crianças maiores qualquer antiinflamatório não hormonal pode ser usado. A medicação deve ser usada por 12 a 18 meses depois do término das manifestações clínicas da doença, pois a exacerbação frequentemente ocorre após remissões. Em verdade apenas o médico poderá dizer quando cessar os remédios.

Os corticóides são utilizados somente em períodos curtos de tratamento da doença de Still ou se problemas severos nos olhos ocorrerem. São altamente eficazes no controle dos sintomas, mas apresentam para-efeitos importantes quando utilizados a longo prazo, como cessação do crescimento.

Anti-maláricos como cloroquina e hidroxicloroquina, ou uso de metotrexate, podem ser efetivos no tratamento de base.

Nos últimos anos as formas mais resistentes de artrite juvenil têm sido tratadas com agentes biológicos, como infliximab, etanercepte e tocilizumabe. Em blogs futuros nos preocuparemos com indicações e para-efeitos de cada um destes. Discuta com o reumatologista se estes medicamentos são adequados para o caso de seu familiar. As respostas podem ser brilhantes.

Os exercícios físicos são indispensáveis para evitar a rigidez e atrofia muscular. A natação é o mais adequado, pois o impacto nas juntas é mínimo, diferente de atividades de alto impacto como a ginástica aeróbica, basquete e vôlei.

A cirurgia raramente é indicada, pois a artrite reumatóide juvenil costuma ser bem menos destrutiva que a forma do adulto. Em certos casos a remoção de líquido na junta ou injeções de corticóide são recomendadas. Cirurgias maiores, como próteses de quadril, devem aguardar a cessação da fase de crescimento na puberdade”.

Artrite Reumatóide uma visão geral.

Público alvo: leigo

Dentre as doenças autoimunes mais comuns, a artrite reumatóide afeta entre 0,4 e 0,7% da população. A visão de dedos crispados e tortos é apenas isto, um medo do passado. Novos tratamentos colocam o médico em amplas condições de frear a evolução da doença e, muitas vezes, chegar a uma remissão completa. Leia o texto a seguir, atualizado de publicação no livro Artrites & Reumatismos, do Grupo de Pacientes Artríticos de POA, para uma idéia concisa do problema e suas soluções.

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“A artrite reumatóide é o mais comum tipo de artrite inflamatória, chamada também de doença reumatóide para enfatizar sua natureza generalizada: pode envolver não apenas as juntas, mas também vários outros órgãos internos: olhos, coração, pulmão, vasos sanguíneos, pele, músculos e nervos. Muitos pacientes não desenvolvem complicações orgânicas e podem manejar com mais tranquilidade a doença.

Sintomas

Os pacientes com artrite reumatóide frequentemente sentem-se como se estivessem adoecidos com gripe, com dores musculares e fadiga. No entanto, ao contrário de uma doença viral, a condição pode persistir por meses ou anos. A fadiga pode ser incorretamente atribuida à depressão. Ao ser diagnosticada a origem de seus sintomas o paciente sente-se gratificado por saber que a doença não é fruto da sua imaginação.

A artrite reumatóide é uma doença comum que afeta até 1% da população. A maioria destas pessoas são mulheres, numa proporção de 3 pacientes do sexo feminino para 1 homem. Cerca de 80% dos pacientes estão entre os 20 e 50 anos de idade, embora a doença possa começar em qualquer idade. As formas mais severas e sem tratamento adequado podem resultar em deformidade das juntas dos dedos de mãos ou pés, punhos, joelhos, cotovelos e ombros. Geralmente os dois lados do  corpo são afetados e a artrite é dita simétrica. Os prejuízos entre os dois lados são diferentes, muitas vezes com o lado direito sendo prejudicado mais em dextros e vice-versa.

Em cerca de 20% dos pacientes surgem nódulos abaixo da pele com tamanhos que variam de uma ervilha a uma bolinha de naftalina. Comumente se localizam próximo ao cotovelo na área que em que se apóia o braço. São consequência de uma inflamação localizada, que surge e desaparece no curso da doença. Eles tendem a ocorrer em pessoas com tipos mais severos de artrite e com fator reumatóide positivo (veja adiante). Raramente os nódulos podem se tornar feridas ou infectar, principalmente se estiverem ao redor do tornozelo. Mais raramente se formam no pulmão ou no coração.

Nos dedos das mãos, as juntas próximas às unhas não são afetadas, no entanto as juntas da base dos dedos são as  mais doloridas e inchadas. Se a mão inteira for atingida há um desvio dos dedos para fora e lateralmente. Em casos adiantados os músculos sofrem alterações, atrofiando e causando luxação na articulação por posição viciosa da junta. Luxação é quando o contato de um osso com o outro dentro da junta se perde (ver figura).

Além dos problemas das juntas, frequentemente há dor muscular, febre baixa, fadiga e rigidez matinal nas juntas. Esta rigidez é a característica mais típica da artrite. Ocorre após um período de descanso, podendo perdurar por muitas horas. Mesmo a imobilização por alguns minutos gera dificuldade para se mover, mas após a mobilização torna-se fácil e menos dolorosa.

O que ocorre dentro das juntas?

Na artrite reumatóide a membrana sinovial que reveste a junta torna-se inflamada. É a chamada sinovite, com presença de células inflamatórias que dá aparência de inchaço e edema ao toque. O fluxo de sangue aumenta com a inflamação e a junta fica aquecida. As células inflamatórias liberam enzimas, causando irritação, dor e maior produção de líquido dentro da articulação – ao que o médico chama de derrame articular. Durante anos de processo contínuo as enzimas podem deteriorar a cartilagem e os ossos da junta, causando dano muitas vezes irreparável.

Testes laboratoriais

Os testes laboratoriais podem ajudar a reconhecer a artrite reumatóide, se está ou não em atividade. O fator reumatóide (às vezes chamado de látex) é o teste mais usado. É um anticorpo determinado nas proteínas do corpo que pode também ser encontrado em outras doenças: são os chamados falsos positivos. Embora possa ser negativo nos primeiros meses, o fator reumatóide é positivo em até 80% dos pacientes com artrite reumatóide. Outro anticorpo importante é o anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico), presente em 50% dos casos mais iniciais. Sua presença significa doença potencialmente mais grave. O exame da hemossedimentação (VSG ou VHS, velocidade de sedimentação globular ou de hemossedimentação), feito no sangue, verifica com que velocidade os glóbulos vermelhos (hemáceas) se depositam por gravidade no  tubo de laboratório. Nos homens os valores são menores. O exame tem valor se a hemossedimentação está elevada, mas tem o inconveniente de que outras infecções ou inflamações alteram o seu resultado. Diz-se que é um teste muito inespecífico.

Já o exame de sangue completo (hemograma) revela anemia quando a doença está ativa. À medida que o tratamento vai fazendo feito tende a desaparecer. Constitui-se, portanto, num bom índice para verificar se a doença está sendo bem controlada. O médico poderá indicar outros exames de laboratório como fator anti-nuclear (FAN),  proteinograma e exames de rotina para fígado e rins. Estes últimos servirão para controlar os efeitos da medicação em seu organismo.

O exame radiológico, nos primeiros meses da doença, não costuma apresentar alterações, mesmo em doença severa. Com o passar do tempo, e sem tratamento adequado, surgem osteoporose perto das juntas e erosões – zonas de rarefação do osso devido à inflamação.

O líquido da junta às vezes é examinado através de uma punção na articulação para auxiliar no diagnóstico e verificar se as juntas estão infectadas com bactérias. Vários exames podem e devem ser solicitados neste importante líquido biológico.

Formas da doença

A artrite reumatóide é uma condição relacionada com a imagem de uma pessoa em cadeira de rodas e mãos curvadas. É verdade que tais pacientes muitas vezes têm artrite reumatóide, e em boa parte dos casos um tratamento adequado e precoce poderia prevenir tais danos. O curso da artrite reumatóide geralmente tem três padrões: o primeiro é caracterizado por poucos meses de doença, não levando à incapacidade, é o chamado curso monocíclico. O segundo padrão envolve vários episódios de doença intercalados com períodos de regressão. Este é o chamado policíclico e geralmente não ocasiona muitos danos físicos. O terceiro padrão, provavelmente o mais comum, é crônico, com doença contínua por anos ou até mesmo a vida toda. Até mesmo nestes os danos físicos mais graves são incomuns, uma vez que tratamentos poderosos estão à disposição. O curso crônico é sugerido quando há presença de fator reumatóide no teste sanguíneo e se os problemas decorrentes da doença forem contínuos pelo período de um ano.

Mesmo nas formas mais severas a artrite reumatóide tende a ser muito menos agressiva com o tempo (após muitos anos), diminuindo a rigidez e dificilmente envolvendo novas juntas. Entretanto, os danos em ossos e ligamentos persistem, por isso é importante manter o tratamento correto para que as juntas trabalhem bem quando a doença involuir.

Tratamento

Os programas de tratamento são prolongados e o paciente deve ser informado sobre as possibilidades de evolução. Seu resultado é adequado quando a vida do paciente é mantida próximo do normal. Os aspectos psicológicos devem ser enfatizados, pois têm  grande importância no desencadear da doença e surgimento de crises.

É necessário reduzir a inflamação para interromper o processo que danifica as juntas. Medicamentos que normalmente diminuem a dor, como aspirina ou paracetamol, podem aumentar o conforto, mas não diminuem a artrite. Por outro lado, não esquecer que a dor em si ajuda a proteger a junta evitando o seu uso excessivo.

Repouso e exercícios. A parte essencial do tratamento é o equilíbrio entre repouso e exercícios. O repouso reduz a inflamação mas também, quando exagerado, permite que as juntas enrijeçam e os músculos enfraqueçam, tornando os tendões menos fortes e os ossos mais frágeis. O corpo dá sinais sobre os seus limites, que você deverá conhecer. Exercícios excessivos devem ser evitados em fases mais agudas e com maior dor articular. Se uma atividade parece não causar problema, esta deve ser estimulada. Uma junta particularmente dolorosa pode ser poupada com o uso de uma tala. Contudo, ela deve ser exercitada com movimentos cuidadosos para prevenir a rigidez. A tala pode ser usada em períodos programados do dia, como durante a noite. Deve-se dar prioridade a exercícios que acrescentem um bom tônus muscular ao invés de exercícios que exijam grande força muscular. Caminhar e nadar são exercícios adequados desde que não forcem as juntas. Os exercícios devem ser feitos buscando resultados de longo prazo, pois são melhores que atividades que estressem excessivamente as juntas. Bom senso e um programa regular, prolongado no tempo, são as chaves do sucesso.

Fisioterapia. Terapeutas físicos e ocupacionais podem auxiliar com informações específicas e conselhos úteis. Ajudarão a desenvolver um programa de exercícios caseiros a fim de criar hábitos para proteção e fortalecimento das juntas, além de orientar sessões para reabilitação na fisioterapia. A aplicação de calor local nas juntas pode trazer benefícios nas fases com menor atividade, ou quando espasmos musculares estão presentes. Pode ser obtido com compressas quentes, lâmpada infra-vermelha ou lâmpadas comuns. Se muitas juntas forem atingidas banhos de imersão trazem benefícios. Há a possibilidade de tratamento em piscinas especiais ou estações de água com vários tipos de banhos (turbilhão, alternar banhos frios e quentes em certas partes do corpo, ditos “de contraste”). Já as compressas de gelo têm sido mais indicadas nas fases agudas, produzindo maior alívio da dor. No surto agudo de dor há aquecimento da junta e neste momento a aplicação de calor deve ser evitada. Massagens podem ser recomendadas para aliviar as dores e estimular a circulação. Devem ser feitas nos músculos vizinhos à junta atingida e evitadas na fase aguda da doença. O tempo de duração pode variar de 5 a 15 minutos. Observar se surgiu fadiga no dia seguinte para evitar o excesso.

Medicamentos. A medicação é necessária se as medidas físicas e comportamentais não forem suficientes, o que ocorre via-de-regra. Os remédios são continuados por meses ou anos. É comum que as drogas mais potentes tenham os piores efeitos adversos, embora muito felizmente a maioria dos pacientes não necessite de drogas mais tóxicas. Os anti-inflamatórios (Indocid, Voltaren, Naprosyn, etc.) são as drogas mais importantes em uso isolado, pois são um poderoso instrumento para se contornar a inflamação das juntas, melhorar as dores, diminuir a febre, com um nível aceitável de efeitos adversos. O uso de aspirina pode ser tentado com os mesmos resultados, mas a chance é maior de chegarmos a ver úlceras de estômago, além de outros para-efeitos. Isto porque a aspirina ou AAS devem ser ingeridos na dose de 4 g ao dia (8 comprimidos de 500 mg!) para ter efeito anti-inflamatório.

Se agentes anti-inflamatórios não forem suficientes, pode-se usar os corticóides, chamado tratamento hormonal, com efeitos adversos proeminentes a longo prazo. Seu uso é indicado em pequenas doses, com cuidados quanto à ingestão. A logística é de usar a menor dose possível pelo menor prazo de tempo. Doses adequadas de manutenção se situam em torno de 10 mg por dia de prednisona (Meticorten, Predsin) ou o equivalente de outros corticóides (Calcort, Decadron, Celestone). Os corticóides podem ser usados para infiltrações, aplicações locais de corticóide em juntas inflamadas através de injeções.

Mas para fazer com que a doença desapareça, necessita-se lançar mão de outras classes de medicamentos, ditos agentes remissivos. Os anti-maláricos como o difosfato de cloroquina e a hidroxicloroquina se constituem em uma ótima alternativa no tratamento da artrite com um efeito gradual na diminuição da inflamação. O cuidado maior deve ser em relação aos para-efeitos desta classe de medicamentos na retina, com visitas periódicas ao oftalmologista.

Uma alternativa cada vez mais utilizada em substituição ou conjuntamente com os anti-maláricos é o remédio chamado metotrexate. Trata-se de um agente usado há décadas no tratamento de leucemias e outros tumores e que, em doses pequenas, tem um efeito muito benéfico na artrite reumatóide. Os cuidados maiores são em relação ao fígado. O metotrexate não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas. Outras drogas imunossupressoras são poderosas, podendo ser prejudiciais. Apenas um médico experimentado poderá indicar tais medicamentos, como azatioprina, micofenolato, leflunomida, para extrair o máximo de benefício.

As injeções de sais de ouro e a penicilamina são hoje pouco usadas. No passado eram a única alternativa aos corticoides, levavam à remissão da artrite em bom número de pacientes, porém às custas de muitos para-efeitos.

O surgimento de drogas ditas biológicas, como etanercepte, infliximab, adalimumabe e outras, a partir de 1998, trouxe uma revolução na terapia da artrite reumatoide. Casos que não respondem ao programa inicial com drogas como o metotrexate, leflunomida e outras, são candidatos ao uso desta classe de medicamentos.

Cirurgia. A cirurgia pode restaurar a junta danificada através de uma prótese, mas deve ser avaliada quanto aos riscos e benefícios em cada caso. Quando indicada os procedimentos mais comuns são: a substituição de quadril, joelho ou ombro. Outras cirurgias, como aquelas por artroscopia, podem ter resultados ótimos quando indicados no momento certo. A ressecção de nódulos nos dedos ou em outras partes do corpos poderá ser indicada por seu reumatologista.

A artrite reumatóide é uma das mais complicadas e misteriosas doenças conhecidas. É um desafio para o paciente, o médico e a medicina. Felizmente o curso pode ser dramaticamente alterado na maioria dos pacientes, com retorno a uma vida familiar e profissional saudável e proveitosa”.

Síndrome anti-fosfolípide: atualização 2016. A Síndrome de Hughes por seu descobridor.

Público alvo: técnico.

A publicação desta semana no The Rheumatologist, órgão escrito do American College of Rheumatology, dá a dimensão exata de onde estamos na compreensão da Síndrome Anti-Fosfolípide. A descrição minuciosa é feita por seus descobridor, o Dr. Graham Hughes, do St. Thomas Hospital em Londres. As referências ao final do texto são as mais importantes sobre o tema. Deleite-se com o texto fácil e correto do Dr. Hughes.

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APS: What Rheumatologists Know About Hughes Syndrome

The problem that dogs the work of all of those treating patients with antiphospholipid syndrome (APS) is the apparent lack of knowledge of the syndrome, both by the general public, as well as by swaths of the medical fraternity.Perhaps it was ever thus—a syndrome less than 40 years old could be described as new, but a syndrome that is common, touches all branches of medicine and, above all, that is potentially treatable, surely deserves wider recognition.

Some of the difficulties derive from the complex clinical nature of APS: the half diagnoses, such as the migraine patient’s diagnostic pathway, which stops at “migraine”; the “atypical angina” in a 40-year-old woman that goes no further than “atypical angina”; the second or third miscarriage that is accepted as one of nature’s misfortunes; or, especially, the memory loss in that same 40 year old who goes undiagnosed. And most troublesome, the common failure to appreciate the limitations of antiphospholipid (aPL) testing and the vital, pivotal concept of sero­negative APS.

The story of APS has, for me, been an incredible journey, from the early days in the late 1970s and early 1980s, followed by the original series of publications describing the clinical features and antibody studies resulting in our description of the anti-cardiolipin syndrome and later, to the (still technically not totally correct) anti-phospholipid syndrome.1-8 In the Third International Antiphospholipid Conference in 1994 in Leuven, Belgium, my colleagues honored me by naming the syndrome,Hughes syndrome.

Thirty years on, there is still great satisfaction in diagnosing and treating APS patients with such discordant-seeming features as cataplexy and stillbirth, avascular hip necrosis and vertigo, or abdominal angina and multiple fractures—to give examples from recent clinics.

Why the Brain?

For me, APS/Hughes syndrome is very much a neurological condition. Brain function does seem to be especially targeted—the more APS patients one sees, the wider and wider the neuropsychiatric ripples spread.

There have, of course, been many promising lines of research into the pathogenesis of cerebral APS, and many mechanisms have been proposed, ranging from platelet activation, induction of tissue factor, disruption of the annexin A5 anticoagulant shield, endothelial activation and, of course, alteration of the permeability of the blood–brain barrier and direct binding to neuronal cell surfaces, some harking back to earlier forays by Bluestein, Denburg and ourselves into possible cross-reactivity between anti-lymphocyte antibodies and brain.9-13

Interactions between brain and clotting process have a long history, including the observation that the coagulation mechanism within the central nervous system has a number of differences from that found in other organs—the brain’s endothelium expressing little thrombomodulin, for example.

Whatever the mechanism, it’s difficult to avoid the observation that treatment with anticoagulation (e.g., with low molecular weight [LMW] heparin) often dramatically reverses the symptoms, including the migraine, the memory difficulties and the chorea. Such observations suggest that the brain pathology in many cases might not be so much infarction, but might relate more to “sludging” of the blood supply and impaired oxygenation.

Migraine & Stroke

“Did you suffer from headaches as a teenager?”

“Yes, doctor. They were almost weekly for a time. They went away for a few years, but they came back with a vengeance now. They run in my family.”

So speaks the 30-year-old female patient with APS (the male members of the family appear less often in APS clinics).

This is such an important diagnostic clue in the assessment of a patient with possible APS. Yet despite many years of experience of APS, there are surprisingly few data assessing the true role of APS in the wider world of migraine. There are so many reasons to study the association—the response to anticoagulation—usually good, often striking—the study of siblings and other family members of migraine/APS patients. And above all else, the links now being reported between migraine and stroke.

APS/Hughes syndrome is very much a neurological condition. Brain function does seem to be especially targeted—the more APS patients one sees, the wider & wider the neuro-psychiatric ripples spread.

Like migraine, stroke is one of the recognized complications of APS/Hughes syndrome. Figures as high as 1 in 5 young strokes (under 45) having positive aPL tests have been reported.14-19

However, as with migraine, recognition of aPL in the etiology of stroke is, in general, still poor. For example, childhood stroke—well recognized clinically—is a prime target for aPL studies.

Some years ago, the U.K. government launched a major stroke initiative, educating the public about the symptoms, signs and treatment of stroke. The antiphospholipid syndrome wasn’t on the list.

Seizures

In 1985, we observed that in lupus patients, seizures were more common in those patients with positive aPL tests.20 Since then, it has become clear that epilepsy, in all its forms, is an important accompaniment of APS. So much so, that in one study of idiopathic epilepsy in teenagers, 1 in 5 was found to be aPL positive.21

Firstly, temporal lobe epilepsy in APS may be under-recognized. One of my patients, a woman with classical APS, became an EEG technician. During her training she used four of her siblings as guinea pigs. Three had abnormal temporal lobe activity. It’s interesting to see how often a family history of epilepsy crops up in the history taking of patients with APS.The ramifications of these observations are many. Let me give two clinical examples:

The second clinical anecdote has been published elsewhere.22 A 42-year-old patient had a past history of mild lupus. However, her major problem—and one with a significant impact on her busy life—was recurrent seizures, both petit mal and grand mal, the latter requiring specialist care and the combination of a number of anti-epileptic drugs. During her stay in London, she developed a DVT (she was found to be aPL positive), and routine anticoagulation with warfarin was started. An immediate and unexpected bonus was a marked reduction in the frequency and severity of the seizures, requiring far less aggressive anti-epileptic treatment.

‘THE STILLBIRTH SCANDAL: Every day as many as three babies in the UK are stillborn who could have lived. One in 200 births to British women will be stillborn. It is time for the NHS to adapt new policies and a new attitude.’ —The Times (London), Nov. 28, 2012

Memory Loss

Possibly the commonest manifestation of APS is memory loss. Often, the problem only sees the light of day when the patient is asked about the symptom. So many patients confess to worries about Alzheimer’s. To date, detailed clinical studies are few and far between. From time to time, and, it must be said, in a fairly desultory fashion, we have carried out psychometric testing on selected APS patients—and the results have often been surprising. Even more so, given the striking improvement seen in memory tests when anticoagulation is commenced.23

Multiple Sclerosis

In view of the prominence of neurological features, including visual disturbance and fluctuating myelopathy, seen in APS, it is not surprising that a number of cases are diagnosed as MS.24,25

The subject is far from straightforward. Some in neurology declare that positive aPL tests are, in fact, sometimes seen in classical MS. I would prefer to turn the picture around. Such patients, at least some, may be APS first and MS second. Although anecdotally a number of such cases respond to anticoagulation, in others the response is, at best, borderline. Uthman has recently reviewed the fairly substantial literature on APS vs. MS.26

Other Neurological Features

These include balance problems (a number of cases presenting as Meniere’s), chorea (sometimes severe),27,28 anosmia, sleep disturbance (including cataplexy and narcolepsy) and, recently, autonomic disturbance with a series of cases of POTS (postural orthostatic tachycardia syndrome).29

One of the questions on which there is debate is the prevalence of psychiatric manifestations.

It has been my view that acute psychosis has been more a feature of lupus than APS, but in this I may be wrong. One of my patients, a woman with APS and OCD (obsessive compulsive disorder), improved with anticoagulation treatment. Interestingly, her teenage son, also a patient with OCD (and aPL positive), found the neuropsychiatric manifestations were far less prominent when aspirin treatment was started.

Not the Brain

Bone & joints—Have you suffered any fractures? A question not perhaps part of the routine history taking in APS patients. And yet, spontaneous bone fracture is becoming well recognized following the report of 27 spontaneous metatarsal fractures by Dr. Shirish Sangle in APS patients.30

Anecdotal reports suggest that (ischemic) bone fractures may be an important manifestation of the disease: My colleague, Professor Munther Khamashta, has a Hughes syndrome patient with normal DEXA and parathyroid studies who has had 57 spontaneous fractures. Clearly, this is an important area for clinical research.

Likewise, avascular necrosis (AVN) hip pain is not uncommon in our APS patients. MRI has shown early AVN in some cases with no other risk factors, such as steroids. My clinical impression is that the hip pain often improves when heparin or warfarin is started.

Heart—A major concern is the presence of angina and other cardiac symptoms in APS. Despite a few early reports of myocardial ischemia and coronary thrombosis, it’s only in recent years that publications revealing a high frequency of these complications have increased in frequency.

Two examples are the research of Greco et al showing a relatively high prevalence of positive aPL tests in patients with cardiac ischemia, and the striking observation that women smokers on the pill who were aPL positive had a relative risk of 22 times for the development of myocardial infarction.31,32

The cardiac links are increased by the reporting of an association with cardiac syndrome X, angina with normal coronary angiographs.33 It’s a fair bet that aPL testing will become a standard in the cardiology clinic, especially in symptomatic women under 40.

Like migraine, stroke is one of the recognized complications of APS/Hughes syndrome. Figures as high as 1 in 5 young strokes (under 45) having positive aPL tests have been reported.

GI tract & liver—Since we made our observations on focal stenotic lesions in various arteries, including celiac and mesenteric arteries, we have focused more on symptoms of abdominal angina in patients with aPL/APS.34 This is a difficult condition to quantify, but we have seen a number of cases in whom clopidogrel or heparin has resulted in improvement (sometimes marked) in post-prandial pain.

Although liver involvement in lupus is rare, abnormal liver function tests in APS are seen frequently. Although these can presage serious liver thrombosis, such as Budd-Chiari syndrome or the HELLP syndrome in pregnancy warning of impending catastrophic APS, more commonly, they have a more benign prognosis.35,36

One very positive case history: Back in the early 1980s, I saw a teenage girl with a DVT, positive aPL and Budd-Chiari syndrome.

Prognosis poor?

Thirty-plus years on, she remains well—on careful lifelong warfarin managed by her physicians in Portugal.

Goldblatt’s disease, the kidney & APS—Renal artery stenosis, seen on a clear background of otherwise normal arteries, can mimic Goldblatt’s early observations on the development of hypertension in animals with experimentally occluded renal arteries. The discovery of renal artery stenosis localized lesions by Sangle led to similar findings in other vessels, leading to theories about localized thrombotic/endothelial pathology.37

Skin: livedo reticularis, an enigma—Although skin ulcers, dilated veins and subungual splinter hemorrhages are well-known sequelae of skin thrombosis in APS, livedo reticularis has an aura of mystery.38,39

Diagnostically, its presence is an important clue in patients suspected of having Hughes syndrome—including seronegative APS.

Looking back over some of the conditions mentioned in this article—MS, migraine, multiple fractures, memory problems—for example, one wonders whether careful noting of the presence or absence of livedo might prove significant in the differential diagnosis of these conditions.

One thing is certain: The presence of livedo adds an extra dimension to the severity of the clinical picture.

Pregnancy

Of course, the headline story of the syndrome is in pregnancy, where the success rate of healthy deliveries in aPL-positive pregnancies has soared from under 15% to over 90%. Without a doubt, diagnosis and treatment of these cases has been a significant advance in the world of obstetrics.40

Sadly, all of us working with APS have looked after aPL-positive patients (some of whom had suffered early miscarriages) who lost a baby late in the pregnancy. Stillbirth.

Two years ago, The Times of London published a lead article titled, “The Stillbirth Scandal,” highlighting the poor stillbirth figures in the U.K.41 Yet some cases of stillbirth in the aPL-positive women could have been prevented. For example, a recent study from Utah found that aPL pregnancies had a three- to fivefold increased odds of stillbirth.42

Would more routine aPL testing in pregnancy help? Cost considerations apply. Miscarriage is common, and there are numerous causes. Thus, the current recommendation is to reserve testing for those women with three or more miscarriages. This does seem harsh. Perhaps a simple screening process might help.

I have suggested that part of the initial midwife or obstetrician’s screening should include a simple three-part questionnaire:

  1. Have you had a thrombosis?
  2. Are you a migraine sufferer?
  3. Do you have a family history of autoimmune disease (i.e., lupus, RA, multiple sclerosis, thyroid disease)?

I am sure that such a simple questionnaire might help identify a small at-risk group.

In most centers, once the mother and baby are safely sent home, there is no long-term follow-up. Yet often, APS patients presenting at, say, the age of 40 with a thrombotic problem, give a past history of miscarriage 20 years earlier. In an ideal world, women with recurrent miscarriage deserve regular long-term follow-up. But the world is far from ideal.

Lupus & APS

The early clinical studies of APS were carried out in lupus clinics, and could well have included “lupus features.” Perhaps surprisingly, time has shown little difference between primary APS and the APS associated with lupus. There are, undoubtedly, some classical features of lupus (e.g., Libman Sachs endocarditis, stroke, seizures) that are more likely to be aPL related. It also appears likely that aPL positivity in lupus confers a higher chronicity index.

The passage of time has also revealed one positive finding: It’s very unusual for patients with primary APS to develop lupus in later years.

The Big 3

The association between Hughes syndrome, Sjögren’s and hypothyroidism is so common that I have taken to calling them the big 3. Clinically, it’s an important association because the clinical symptoms of the three conditions—fatigue, cold circulation, aches and pains, and balance and memory problems—are common to all three. Similarly, many of these patients are burdened with the label fibromyalgia.

Each of the three interconnecting syndromes can respond well to treatment—for example, the clinical Sjögren’s to hydroxychloroquine and so on. Many of these patients are on my two trees treatment—willow (aspirin) and cinchona (quinine).

Seronegative APS

I believe that one of the benefits of a trainee clinician’s time spent in the lab is the recognition that many laboratory tests are open to variation. Many, many studies have attempted to assess the importance of titer, immunoglobulin class, triple or double positivity, relevance of “other” aPL such as anti-phosphatidyl-serine etc.43,44

Broadly, all of these have relevance, but in the clinic, some don’t fit, such as those patients with all of the clinical features of APS whose aPL tests remain doggedly negative.

Some years ago, we wrote a paper introducing the term seronegative APS, calling attention to patients with strong clinical features of APS but with negative tests.45 The concept goes back to the early days of seronegative RA and seronegative lupus—both of which labels, although based on clinical observation alone, had important therapeutic and prognostic consequences.

Three possible explanations for seronegative APS are: 1) The diagnosis is incorrect (unlikely in all cases); 2) the previously positive tests have become negative over time (uncommon in my experience); or 3) new tests are needed.46

Perhaps the most potent reason for open-mindedness about seronegative APS comes from family studies. Some weeks ago, I saw a pair of identical twins—the first with classical seropositive APS, who later brought along her (absolutely) identical twin sister. The second twin had identical sets of symptoms, but unlike the first twin, she had negative aPL tests. Both patients responded to treatment.

Once a year, we hold a patients meeting at our hospital. At the last meeting, we arranged a simple anonymous questionnaire with two questions: Are you a patient with APS or a friend/spouse? Have you any close female relative (sister, mother, aunt) with autoimmune disease (i.e., lupus, RA, thyroid, multiple sclerosis, APS)? The result: Sixty percent of patients had a positive history of autoimmune illnesses in close relatives. Less than 20% of friends/spouses answered positive.

It may be that my own experience is skewed by referral bias from families of APS patients—but seropositive or not, most patients with seronegative APS respond just as well to treatment.

If some of these individuals in the family study did, in fact, have seronegative APS yet were potentially responsive to treatment, then the possibilities are intriguing. Perhaps a higher percentage of our migraine, young stroke, young angina patients might benefit from a closer look for more of the clues to APS—the dry Schirmer’s, the livedo, the family history of autoimmune disease—for example.

Treatment Aspects

In many ways, it’s disappointing to confess that 30 years on, there are few new treatments. Introduction of the new oral anticoagulants in the treatment of APS has been predictably cautious, and it is too early to generalize.47

Statins, IVIG and hydroxychlorquine have been thrown into the mix and, of course, anti-B cell therapy has received favorable anecdotes. A recent study from Paris suggested that sirolimus, used in renal transplantation, might have a protective effect on aPL-induced vasculopathy.48

So in 2016, the current treatment of APS is still largely confined to aspirin, clopidogrel, heparin and warfarin.

Low-dose aspirin, despite its detractors, is, of course, first choice in many APS patients. However, clopidogrel remains a useful alternative in patients with gastritis or in asthmatics. But there is a third role for clopidogrel—important in the real world of practical medicine—that is, in those patients who, for whatever reason, have tried aspirin, without clear benefit.

Heparin—Low molecular weight heparin has, in most countries, largely replaced old heparin, and with it, fears of thrombocytopenia and osteoporosis have largely disappeared. This is an important point to make, because many practitioners are reluctant to prolong heparin usage.

Two observations: First, a number of patients improve dramatically on heparin, only to feel less well on warfarin.

Where to go next? When dosage issues, warfarin resistance and compliance are (hopefully) ruled out, one immediate option is a temporary return to heparin. In some cases, temporary has turned into semi-long term. In our APS clinic we have a couple dozen such patients who, by choice, have remained on subcutaneous heparin for two years or more. Yes, they have experienced bruising, but so far, we have not seen worsening DEXA scans.

The second (and very clinical) observation concerns a heparin trial. It is a regular observation that aPL/APS patients on heparin during pregnancy are often headache free for the full eight or nine months. This led us to develop a clinical tool—a therapeutic trial that has stood us in good stead. The trial is a three- or four-week course of LMW heparin.49

Let me give an example of its use: In the aPL/APS patient with increasingly severe headaches despite aspirin/clopidogrel (and with a normal brain MRI), a trial of 10,000 units of dalteparin (or enoxaparin) for three or four weeks can achieve substantial results. First, it can give a surprisingly clear indication of whether anticoagulation is the correct path. Second, in the traumatized patient who has been down the familiar pathway of multiple specialist consultations, with borderline clinical success, it can be a major turning point—the first palpable sign of improvement.

Warfarin—There is little new to say about warfarin. It has been vilified by the media, but it remains one of the most useful drugs in our armamentarium. Warfarin, to put it in simple terms, protects against stroke and heart attack in APS.

Mention has been made of the frequent need for a higher INR in many APS patients—especially those with neurological features. I am a strong believer in the use of self-testing INR machines whenever possible in our patients.

Sadly, some anticoagulant clinics oppose the use of self-testing machines. To me, this is wrong. Look at the freedom self-testing for insulin-dependent diabetics has achieved.

As physicians, I believe we have a duty (until better, newer anticoagulants become established) to support warfarin as a largely safe, effective medicine that has saved many thousands of lives.

In 2015, the current treatment of Hughes syndrome is still largely confined to aspirin, clopidogrel, heparin & warfarin.

Miscellany

Spontaneous bone fracture is becoming well recognized following the report of 27 spontaneous metatarsal fractures by Dr. Shirish Sangle in APS patients.

The Family—It comes as no surprise that a family history is an important clue in Hughes syndrome. Autoimmune disease (particularly thyroid) crops up regularly as a diagnosis in relatives of our patients. But how often are these family cases diagnosed? Examples could include the 17-year-old daughter of an APS patient suffering from headache and glandular fever, the sibling with multiple sclerosis or the mother and aunt of a newly diagnosed APS patient who suffered a stroke in their early 40s.

It is not inconceivable that APS has changed the course of history, as in the case reported by my friend, Dr. Gerald Weissmann, of Queen Anne of England who had 17 failed pregnancies and died childless, thereby bringing an end to the Stuart reign and the start of the Hanoverians—with George III, American Colony taxes, the revolution and the birth of the U.S.50

The Offspring—To date, most studies have suggested that the offspring of aPL-positive mothers have no major adverse effects (other than, perhaps, the later-developing inherited APS features in some). However, some worrying case reports of fetal and neonatal problems indicate a need for further study. The ongoing studies of Drs. Anne Parke, Angela Tincani, Maria Claire Boffa and others will, in time, provide some of these missing data.51,52

Classification vs. diagnosis—
Dear Doctor, I would be grateful if you could advise on this patient. She developed thrombosis on the oral contraceptive pill. She has had one positive test for aPL, but did not have a repeat test 12 weeks later.

As in the case of lupus, classification criteria do sometimes become mixed up with diagnosis. Many patients don’t come armed with tests “12 weeks apart” (this criterion was introduced to cover the risk that an inter-current infection might have led to a transient positive aPL test—not a major factor in our assessment of this patient).

There are also financial considerations, such as in the following study from Beirut, Lebanon.

“Only 50.5% had both aCL and LA tested. … The cost of each test was around US$50 for the patient. … It remains to be seen whether the test costs might partly explain the very small percentage of patients who did undergo a follow-up confirmatory test.”

The passage of time has also revealed one positive finding: It’s very unusual for patients with primary APS to develop lupus in later years.

The recognition of the many non-thrombotic manifestations of APS has added to the importance of separating diagnosis from classification. Perhaps, laboratory advances in the measurement of potential risk markers will, in time, come to our aid.44

Fear of Flying—This clinical anecdote appears regularly in my clinic. So much so that I believe it needs further study. A number of my APS patients, notably before treatment has been started, suffer badly from prolonged jet lag after a long-haul flight, with fatigue, headache and confusion, sometimes lasting for days.

Interestingly, once heparin or warfarin treatment is successfully commenced, this phenomenon disappears. Whether these symptoms relate to mild cerebral hypoxia second to slightly reduced cabin pressure is not known. Nevertheless, some of my patients with APS will supplement their aspirin treatment prior to a long-haul flight with an injection of LMW heparin. Although the placebo effect may be considerable, I am sufficiently impressed by the clinical experience of these (observant) patients to believe that the phenomenon of prolonged jet lag in many of our patients is very real.

The Future—At the 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies held in Rio de Janeiro in 2013, I was asked for my predictions on the future of APS.23 In summary, I believe:

  1. aPL testing will become worldwide and routine;
  2. Over-the-counter aPL testing kits will become available;
  3. A substantial subset of migraine sufferers will have new hope;
  4. APS will become recognized as the major link between migraine and stroke;
  5. Heart attacks in young women (especially those under 45) will be reduced;
  6. Strokes in those under 45 will be reduced;
  7. Some cases of accelerated arterial disease will be recognized as being associated with (untreated) aPL;
  8. Some cases of memory loss are treatable;
  9. APS will continue to have a profound effect on our clinical assessment and treatment of lupus; and
  10. Finally, to return to the opening theme, the incidence of stillbirth will be reduced, thanks, in part, to a more proactive approach to aPL testing in pregnancy.

To repeat a sentence taken from the 1983 paper:1

For those of us hardened into nihilism by years of study of various autoantibodies in SLE, there is a rare sense of excitement at the implications of the associations now being reported.

Thirty years on, that clinical excitement remains undimmed.


Professor HughesGraham R.V. Hughes, MD, FRCP, is a consultant rheumatologist and head of the London Lupus Centre. He trained at The London Hospital, and spent two years in New York working on the introduction of the DNA-binding test, under the leadership of Dr. Charles Christian. In 1971, he opened a specialist clinic in London, dealing uniquely with lupus and related diseases. He is founder and editor of the international journal, Lupus. In 1983, he described the antiphospholipid syndrome and in 1991, was awarded the ILAR (world research) prize for this work. Other honors include Doctor Honoris Causa in the Universities of Marseille and Barcelona, and Master of the ACR.

References

  1. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 15;287(6399):1088–1089.
  2. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin in antibodies: Detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in SLE. Lancet. 1983 Nov 26;2(8361):1211–1214.
  3. Boey ML, Colaco CB, Gharavi AE, et al. Thrombosis in SLE: Striking association with the presence of circulating lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287:1021–1023.
  4. Hughes GR. The Prosser White oration 1983: Connective tissue disease and the skin. Clin Exp Dermatol. 1984 Nov;9(6):535–544.
  5. Asherson RA, Mackworth-Young CG, Boey ML, Hughes GRV. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus.Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287(6398):1024–1025.
  6. Derue GJ, Englert HJ, Harris EN, et al. Fetal loss in systemic lupus: Association with anticardiolipin antibodies. J Obstet Gynaecol. 1985;5(4):207–209.
  7. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol. 1986 Jun;13(3):486–489.
  8. Hughes GR. Hughes’ syndrome: The anticardiolipin syndrome. A historical view. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S1–S4.
  9. Carecchio M, Cantello R, Comi C. Revisiting the molecular mechanism in antiphospholipid syndrome: Beyond vascular damage. J Immunol Res. 2014;2014:239398.
  10. Bluestein HG, Zvaifler NJ. Brain-reactive lymphocytotoxic antibodies in the serum of patients with SLE. J Clin Invest. 1976 Feb;57(2):509–516.
  11. Bresnihan B, Oliver N, Grigor R, Hughes GR. Brain-reactivity of lymphocytotoxic anitibodies in systemic lupus erythematosus with and without cerebral involvement. Clin Exp Immunol. 1977 Dec;30(3):333–337.
  12. Bresnihan B, Hohmeister R, Cutting J, et al. The neuropsychiatric disorder in SLE: Evidence for both vascular and immune mechanisms. Ann Rheum Dis. 1979 Aug;38(4):301–306.
  13. Denburg SD, Behmann SA, Carbotte RM, et al. Lymphocyte antigens in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Relationship of lymphocyte antibody specificities to clinical disease. Arthritis Rheum. 1994 Mar;37(3):369–375.
  14. Harris EN, Gharavi AE, Asherson RA, et al. Cerebral infarction in SLE. Association with anticardiolipin antibodies. Clin Exp Rheumatol. 1984 Jan-Mar;2(1):47–51.
  15. Navarrete MG, Brey RL, Levine SR. “Cerebral disease in the antiphospholipid syndrome” in Hughes Syndrome—Antiphospholipid Syndrome. Khamashta MA, ed. Springer, London: 2000.
  16. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheumatology (Oxford). 2003 Feb;42(2):200–213.
  17. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: Systemic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2005 Jan 8;330(7482):63.
  18. Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, et al. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in young adults with cerebral ischaemia. Stroke. 1992 Feb;23(2):189–193.
  19. Hughes GR. Antiphospholipid syndrome, migraine and stroke. Lupus. 2010 Apr;19(5):555–556.
  20. Mackworth-Young CG, Hughes GR. Epilepsy: An early symptom of systemic lupus erythematosus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985 Feb;48(2):185.
  21. Cimaz R, Meroni PL, Shoenfeld Y. Epilepsy as part of systemic lupus erythematosus and systemic antiphospholipid syndrome (Hughes syndrome). Lupus. 2006;15(4):191–194.
  22. Hughes GR. “Diplomatic epilepsy” in Understanding Hughes Syndrome. Springer-Verlag, London: 2009.
  23. Hughes GR. Hughes syndrome/APS. 30 years on, what have we learnt? Opening talk at the 14th International Congress on antiphospholipid antibodies. Rio de Janeiro, October 2013. Lupus. 2014;23:400–406.
  24. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, et al. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analysis of 27 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2000 Jan;79(1):57–68.
  25. Hughes GR. Migraine, memory loss, and “multiple sclerosis.” Neurological features of the antiphospholipid (Hughes’) syndrome. Postgrad Med J. 2003 Feb;79(928):81–83.
  26. Uthman I, Noureldine MH, Berjawi A, et al. Hughes syndrome and multiple sclerosis. Lupus. 2015 Feb;24(2):115–121.
  27. Cervera R, Asherson RA, Font J, et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Clinical, radiologic, and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature. Medicine (Baltimore). 1997 May;76(3):203–212.
  28. Baizabal-Carvallo JF, Bonnet C, Jankovic J. Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Neural Transm (Vienna). 2013 Nov;120(11):1579–1589.
  29. Schofield JR, Blitshteyn S, Shoenfeld Y, et al. Postural tachycardia syndrome (POTS) and other autonomic disorders in antiphospholipid (Hughes) syndrome (APS). Lupus. 2014 Jun;23(7):697–702.
  30. Sangle S, D’Cruz DP, Khamashta MA, et al. Antiphospholipid antibodies, systemic lupus erythematosus, and non-traumatic metatarsal fractures. Ann Rheum Dis. 2004 Oct;63(10):1241–1243.
  31. Greco TP1, Conti-Kelly AM, Greco T Jr., et al. Newer antiphospholipid antibodies predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Clin Pathol. 2009 Oct;132(4):613–620.
  32. Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, et al. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: A case-control study. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):998–1005.
  33. Nair S, Khamashta MA, Hughes GR. Syndrome X and Hughes syndrome. Lupus. 2002;11(5):332.
  34. Sangle SR, Jan W, Lau IS, et al. Coeliac artery stenosis and antiphospholipid (Hughes) syndrome/antiphospholipid antibodies. Clin Exp Rheumatol. 2006 May–Jun;24(3):349.
  35. Mackworth-Young CG, Melia WM, Harris EN, et al. The Budd-Chiari syndrome. Possible pathogenetic role of anti-phospholipid antibodies. J Hepatol. 1986;3(1):83-86.
  36. Hanouna G, Morel N, Le Thi Huong D, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy: An experience of 13 cases. Rheumatology (Oxford). 2013 Sep;52(9):1635–1641.
  37. Sangle SR, D’Cruz DP, Jan W, et al. Renal artery stenosis in antiphospholipid syndrome (Hughes) and hypertension. Ann Rheum Dis. 2003 Oct;62(10):999–1002.
  38. Englert HJ, Loizou S, Derue GG, et al. Clinical and Immunological features of livedo reticularis in lupus. Am J Med. 1989 Oct;87(4):408–410.
  39. Sangle SR, D’Cruz DP. Livedo reticularis: An enigma. Isr Med Assoc J. 2015 Feb;17(2):104–107.
  40. Ateka-Barrutia O, Khamashta MA. The challenge of pregnancy for patients with SLE. Lupus. 2013 Oct;22(12):1295–1308.
  41. Hughes GR. The stillbirth scandal. Lupus. 2013 Jul;22(8):759–760.
  42. Silver RM, Parker CB, Reddy UM, et al. Antiphospholipid antibodies in stillbirth. Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):641–657.
  43. Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called ‘seronegative APS’). Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242–244.
  44. Meroni PL, Chighizab CB, Rovelli F, et al. Antiphospholipid syndrome in 2014: More clinical manifestations, novel pathogenic players and emerging biomarkers. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):209.
  45. Hughes GR, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1127.
  46. Rodguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242–244.
  47. Giles I, Khamashta M, D’Cruz D, et al. A new dawn of anticoagulation for patients with antiphospholipid syndrome.Lupus. 2012 Oct;21(12):1263–1265.
  48. Canuad G, Bienaimé C, Taborin F, et al. Inhibition of the mTORC pathway in the antiphospholipid syndrome. New Eng J Med. 2014 Jul 24;371(4):303–312.
  49. Hughes GR. Heparin, antiphospholipid antibodies and the brain. Lupus. 2012 Sep;21(10):1039–1040.
  50. Weissmann G. Queen Anne’s lupus: Phospholipids and the course of the empire. FASEB J. 2014 Apr;28(4):1527–1530.
  51. Mekinian A, Lachassinne E, Nicaise-Roland P, et al. European registry of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):217–222.
  52. Nalli C, Iodice A, Andreoti L, et al. Children born to SLE and APS mothers. Lupus. 2014 Oct;23(12):1246–1248.
  53. Major S, Pashayan N, Atweh S, et al. Practice patterns of antiphospholipid syndrome at a tertiary teaching hospital in Lebanon. Lupus. 2002;11(11):759–764.

 

Laboratório em autoimunidade: os Consensos Brasileiros de FAN

Público alvo: técnico

Laudos de FAN são de difícil leitura e execução. Técnicos ao microscópio devem ter anos de treinamento antes de ser capazes de interpretar corretamente padrões nucleares, nucleolares, do aparelho mitótico, citoplasmáticos e mistos. Entra na jogada o site do IV Consenso Brasileiro de FAN em Células HEp2: http://www.hep-2.com.br. Além de ensinar a nomenclatura brasileira para os padrões de FAN, contém árvores de decisão com relevância para a anatomia celular, bem como inúmeros exemplos em fotos. E o aplicativo para telefones celulares tem obtido a melhor repercussão, tudo preparado sob os auspícios da Universidade Católica de Goiás.