Categoria: ARTRITES DA INFÂNCIA

Nova classificação de Drogas Modificadoras de Doença em artrite reumatoide

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Desde 2013 foi proposta uma nova classificação para comportar avanços no tratamento da artrite reumatoide. Tradicionalmente estamos acostumados à seguinte dicotomia:

  • sDMARD – Droga Anti-Reumática sintética Modificadora de Doença
    • entram aqui o metotrexate, sulfasalazina, leflunomida, cloroquina, etc, medicamentos que foram sintetizados de forma tradicional e testados empiricamente pela indústria farmacêutica; sua produção é feita pela indústria química
  • bDMARD – Droga Anti-Reumática biológica Modificadora de Doença
    • entram aqui os medicamentos anti-TNF e com outros mecanismos específicos de ação, agentes monoclonais como adalimumabe, etanercepte, tocilizumabe, rituximabe, certolizumabe pegol, etc. Tais medicamentos foram estudados por biologia molecular, tendo como alvo específico moléculas da cascata inflamatória, receptores celulares ou moléculas de comunicação entre as células; sua produção é feita com reatores biológicos, em geral pelo uso de bactérias e com passo final de purificação das proteinas que constituem o remédio biológico.

No Brasil seguimos os Consensos Brasileiros patrocinados pela Sociedade Brasileira de Reumatologia, com tradução de DMARD (Disease-Modifying AntiRheumatic Drug) para DMCD (Droga Modificadora do Curso da Doença). Ou seja, são medicamentos que conseguem modificar o curso clínico da artrite através de ação em seus mecanismos imunológicos básicos.

O grupo do Prof. Smolen (Universidade de Viena, Áustria) propõe a seguinte nomenclatura para os acrônimos, em conformidade com os últimos avanços no tratamento da artrite reumatoide:

I. DMCD Sintéticas

  • scDMCD – drogas sintéticas convencionais: metotrexate, sulfasalazina, leflunomida, cloroquina, etc
  • saDMCD – drogas sintéticas com alvo específico: tofacitinibe, etc (estas foram desenvolvidas com um alvo molecular específico em mente)

II. DMCD Biológicas

  • boDMCD – drogas biológicas originárias, ou seja, todas aquelas com síntese original da indústria farmacêutica
  • bsDMCD – drogas biosimilares, colocadas no mercado por competidores após caírem as patentes originais das boDMCDs.

Em breve estarei postando um artigo sobre a situação atual dos biosimilares no mundo, drogas-cópias que vieram com a expectativa de baixa dos preços com mesma efetividade, algo na linha dos medicamentos genéricos. Abaixo o texto da notícia original desta postagem de hoje.

(Gravura do site treinomestre.com.br)

 

A DMARD by Any Other Name: New Classifications Proposed

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For rheumatologists today, presumably, it’s a formality to point out that DMARD is the acronym for disease-modifying antirheumatic drug.  Prepare now to encounter a new set of acronyms for drugs used in rheumatology:  Specialists in Austria and The Netherlands are proposing a new system for classifying DMARDs.

What inspired their rethink of the way we refer to these medications is the evolving shift in the methods used to create them. “This new classification was prompted by the recent development and approval in some parts of the world of biosimilar biologics and novel synthetic … DMARDs that targeted a particular set of signal transduction molecules,” said Josef Smolen MD, professor of medicine in the division of rheumatology at the Medical University of Vienna, in an email.

Currently, DMARDs are separated into two general categories:

•   Synthetic DMARDs (sDMARDs):  drugs whose anti-rheumatic activities were found empirically through conventional drug development: manufacturing a new drug and then looking for its target actions.
•   Biological DMARDs (bDMARDs):  drugs developed to target specific molecules, such as a cell surface receptor or the active site of an enzyme.

While all DMARDs by definition modify rheumatic disease processes, there is a fundamental difference in modes of action between the two forms. All biologics used in rheumatology today are either receptor constructs or monoclonal antibodies, or are biosimilars derived from monoclonal antibodies using genetic technology, Smolen explained.  Biologics, which are designed to target a particular molecule that plays a role in disease activity, usually cannot enter cells.  Synthetic chemical compounds, on the other hand, do enter cells, where they produce their effects by interfering with processes inside the cells.

The new proposal is to split the current categories into four subcategories:

I.    Synthetic DMARDs:
a.     csDMARDs (conventional synthetic DMARDs): antirheumatic drugs designed the  traditional way,  such as methotrexate or sulfasalazine;
b.     tsDMARDs (targeted synthetic DMARDs):  oral, synthetic drugs such as tofacitinib, designed with a specific molecular target in mind.

II.    Biological DMARDs:
a.    boDMARDS (biological originator DMARDs):  all original biological compounds
b.    bsDMARDs (biosimilar DMARDs).

According to Smolen, this distinction was motivated by the recognition that bsDMARDs are “copies” of the original biologics, sharing most but not all features of the parent compound.

“For practicing rheumatologists this nomenclature allows a better distinction between particular subgroups of agents within the two large families of DMARDs, the synthetic and the biological DMARDs. The distinction will allow better assessment of efficacy and safety aspects,” Smolen emphasized.

While the new subcategories for biologics might make logical sense, the subcategories for synthetic agents may be problematic, according to Bruce Cronstein MD, professor of medicine at New York University School of Medicine.  The distinction between tsDMARDs and csDMARDs does not provide direction for new drug development or the appropriate use of synthetic DMARDs, he points out, since the new classification is based strictly on the development process rather than on shared targets, toxicity or efficacy.
“The ‘csDMARDs’ are comprised of a group of chemically dissimilar drugs with very different actions and toxicities that are used in differing circumstances by most rheumatologists,” Cronstein wrote in an email.  “By this type of classification scheme aspirin, which was developed over a century ago without knowledge of its molecular target, would be in a different class of drugs from all of the NSAIDs that were developed after the molecular target, cyclooxygenase, was identified.”

REFERENCE:

Smolen JS,  van der Heijde D,  Machold KP,  Aletaha D,  Landew R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2013 Sep 26. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204317.

Como editar células tronco para o combate da artrite

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Modernas técnicas de biologia molecular permitem adicionar gens de agentes biológicos às células tronco para cessar a inflamação nas articulações afetadas por artrite.

Usando novas técnicas de edição de gens, pesquisadores americanos conseguiram modificar células tronco de camundongos para que passassem a combater inflamação causada por artrite e outras condições crônicas. Tais células, denominadas SMART (Stem Cells Modified for Autonomous Regenerative Therapy), sofreram transformação em cartilagem, permitindo que substituam cartilagem lesada e simultaneamente combatam o processo inflamatório articular pela produção de agentes biológicos anti-TNF.

Vários medicamentos anti-TNF existem comercialmente, porém prescritos através de injeções endovenosas ou subcutâneas. Sua ação é geral no corpo, sistêmica, podendo trazer diminuição das funções imunológicas de proteção.

Caso os resultados da pesquisa possam ser duplicados em outros animais de experimentação e, depois, em seres humanos, teremos armas de grande poder para o tratamento das artrites diretamente onde mais incomodam: dentro das juntas.

O artigo original da Doximity.com você pode ler abaixo.

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“Using new gene-editing technology, researchers have rewired mouse stem cells to fight inflammation caused by arthritis and other chronic conditions. Such stem cells, known as SMART cells (Stem cells Modified for Autonomous Regenerative Therapy), develop into cartilage cells that produce a biologic anti-inflammatory drug that, ideally, will replace arthritic cartilage and simultaneously protect joints and other tissues from damage that occurs with chronic inflammation.

The cells were developed at Washington University School of Medicine in St. Louis and Shriners Hospitals for Children-St. Louis, in collaboration with investigators at Duke University and Cytex Therapeutics Inc., both in Durham, N.C. The researchers initially worked with skin cells taken from the tails of mice and converted those cells into stem cells. Then, using the gene-editing tool CRISPR in cells grown in culture, they removed a key gene in the inflammatory process and replaced it with a gene that releases a biologic drug that combats inflammation.

The research is available online April 27 in the journal Stem Cell Reports.

“Our goal is to package the rewired stem cells as a vaccine for arthritis, which would deliver an anti-inflammatory drug to an arthritic joint but only when it is needed,” said Farshid Guilak, PhD, the paper’s senior author and a professor of orthopedic surgery at Washington University School of Medicine. “To do this, we needed to create a ‘smart’ cell.”

Many current drugs used to treat arthritis — including Enbrel, Humira and Remicade — attack an inflammation-promoting molecule called tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). But the problem with these drugs is that they are given systemically rather than targeted to joints. As a result, they interfere with the immune system throughout the body and can make patients susceptible to side effects such as infections.

“We want to use our gene-editing technology as a way to deliver targeted therapy in response to localized inflammation in a joint, as opposed to current drug therapies that can interfere with the inflammatory response through the entire body,” said Guilak, also a professor of developmental biology and of biomedical engineering and co-director of Washington University’s Center of Regenerative Medicine. “If this strategy proves to be successful, the engineered cells only would block inflammation when inflammatory signals are released, such as during an arthritic flare in that joint.”

As part of the study, Guilak and his colleagues grew mouse stem cells in a test tube and then used CRISPR technology to replace a critical mediator of inflammation with a TNF-alpha inhibitor.

“Exploiting tools from synthetic biology, we found we could re-code the program that stem cells use to orchestrate their response to inflammation,” said Jonathan Brunger, PhD, the paper’s first author and a postdoctoral fellow in cellular and molecular pharmacology at the University of California, San Francisco.

Over the course of a few days, the team directed the modified stem cells to grow into cartilage cells and produce cartilage tissue. Further experiments by the team showed that the engineered cartilage was protected from inflammation.

“We hijacked an inflammatory pathway to create cells that produced a protective drug,” Brunger said.

The researchers also encoded the stem/cartilage cells with genes that made the cells light up when responding to inflammation, so the scientists easily could determine when the cells were responding. Recently, Guilak’s team has begun testing the engineered stem cells in mouse models of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases.

If the work can be replicated in animals and then developed into a clinical therapy, the engineered cells or cartilage grown from stem cells would respond to inflammation by releasing a biologic drug — the TNF-alpha inhibitor — that would protect the synthetic cartilage cells that Guilak’s team created and the natural cartilage cells in specific joints.

“When these cells see TNF-alpha, they rapidly activate a therapy that reduces inflammation,” Guilak explained. “We believe this strategy also may work for other systems that depend on a feedback loop. In diabetes, for example, it’s possible we could make stem cells that would sense glucose and turn on insulin in response. We are using pluripotent stem cells, so we can make them into any cell type, and with CRISPR, we can remove or insert genes that have the potential to treat many types of disorders.”

With an eye toward further applications of this approach, Brunger added, “The ability to build living tissues from ‘smart’ stem cells that precisely respond to their environment opens up exciting possibilities for investigation in regenerative medicine.”

Fisiopatogenia da artrite reumatóide em vídeo: o que acontece no interior das articulações?

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Público alvo: técnico.

Uma abreviada visita aos processos inflamatórios da articulação reumatóide, com os atores imunológicos principais, é o que promete o vídeo da Nature Rheumatology intitulado “Immunology of the rheumatoid joint”. Não se deixa mais de falar no assunto pulmão, principalmente em relação ao fator de risco ambiental que representa o tabaco para o desenvolvimento da artrite reumatóide.

Clique o link para acessar:

http://video.scientificamerican.com/services/player/bcpid942857632001?bckey=AQ~~,AAAAAFNl7zk~,OmXvgxJOvrEe6iL4yPGYhfN9p4d-ZfPq&bctid=4716666095001

Artrite Reumatóide forma juvenil: a máxima “quem gosta de velho é reumatismo” não é real!

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Público alvo: leigo.

Pois a classificação dos reumatismos da infância e adolescência já deve ter trocado uma meia dúzia de vezes desde que me formei. Reumatismos crônicos da infância, poliartite crônica juvenil, artrite reumatóide juvenil, artrite idiopática juvenil e, a última pérola, artrite relacionada a entesites, são termos cunhados para tentar abranger as diversas formas de artrites das crianças e jovens.

Adiante o texto atualizado para ajudá-lo a melhor entender a artrite reumatóide característica deste grupo etário. Publiquei originalmente no livro Artrites & Reumatismos, do Grupo de Pacientes Artríticos de Porto Alegre.

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“Embora a artrite seja costumeiramente relacionada com pessoas de idade avançada, crianças também têm artrite. O nome sugere que a doença é similar à artrite de adultos, mas na realidade em crianças a doença é bastante diferente.

Caracterizada por inflamação crônica da membrana sinovial (membrana que envolve internamente as juntas) e sem causa conhecida, a artrite reumatóide juvenil é subdividida em 3 subtipos: pauciarticular (poucas juntas acometidas), forma sistêmica (pegando órgãos internos e juntas) e poliarticular (várias juntas afetadas). A doença é mais comum em meninas.

Os testes laboratoriais não são diagnósticos, embora o fator reumatóide, os anticorpos antinucleares e certos antígenos HLA colaborem para a classificação dos pacientes. Os antígenos HLA são moléculas na superfície das células que são responsáveis por rejeição de transplantes e que conferem suscetibilidade a certas doenças. Ha predisposição genética no caso de doença pauciarticular em crianças que estão chegando à adolescência e naquelas com espondiloartropatia familiar ligada ao HLA-B27.

Forma pauciarticular (ou oligoarticular)

Envolve poucas juntas. A artrite afeta menos de 4 juntas no período de 6 meses. Em metade dos casos envolve uma única junta, sendo a mais comum o joelho. A criança se sente bem, e o inchaço e dor são os únicos sintomas. Há dois subgrupos: o primeiro tem predomínio de meninas com menos de 6 anos com fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares negativos, e o segundo de meninos com idade superior à das meninas, fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares negativos mas HLA-B27 presente e história familiar positiva para enterite, colite, dor crônica nas costas ou psoríase. Costuma apresentar artrite em de forma assimétrica e nas extremidades inferiores.

Forma Sistêmica

É a forma mais dramática, atingindo cerca de 10% das crianças com artrite reumatóide juvenil. É chamada doença de Still. Neste subtipo meninos e meninas são afetados em proporções iguais. A criança desenvolve febre alta, cansaço, dor muscular e uma erupção cutânea que se apresenta em direção central, podendo manifestar-se a qualquer hora do dia, porém predominando no fim da tarde e início da noite. A doença pode envolver outros órgãos gerando aumento de volume do fígado (hepatomegalia), do baço (esplenomegalia) e ínguas pelo corpo (linfadenomegalias). Pode haver perda de peso, atrofia muscular e fraqueza. A crise pode durar dias, meses e desaparecer espontaneamente como apareceu. A maioria das crianças desenvolve poliartrite crônica após início da doença e em metade dos casos persiste após os sintomas sistêmicos terem regredido. O fator reumatóide e anticorpos anti-nucleares costumam ser negativos, o que torna o diagnóstico mais difícil. No exame de sangue leucocitose (indica inflamação) e anemia podem ocorrer. Esta forma é muitas vezes confundida com doença infecciosa e a criança recebe cargas de antibióticos e outros tratamentos sem qualquer melhora.

Forma poliarticular

Em 40% dos casos de artrite reumatóide juvenil há manifestação em 5 ou mais juntas, com evolução lenta. Este subtipo predomina em crianças próximas à adolescência, que apresentam uma intensa inflamação da membrana das juntas e líquido sinovial, semelhante à artrite reumatóide dos adultos. Costuma atingir o punho, os dedos e joelhos, podendo haver envolvimento da coluna na região mais alta do pescoço. O início é lento, com mal-estar, perda de peso, febre baixa, leve aumento dos órgãos e anemia. As meninas são mais afetadas na proporção de 3 para cada menino. A maioria dos pacientes apresenta artrite nos dois lados do corpo, de forma simétrica. O teste de látex para fator reumatóide é positivo em 15 a 20% dos casos e os anticorpos anti-nucleares em 40 a 60%. O fator reumatóide positivo está associado à presença de erosão articular, nódulos reumatóides e vasculite, tendo um pior prognóstico.

Em qualquer de suas formas, a doença pode determinar atraso no desenvolvimento das características sexuais secundárias (nas meninas os pêlos na vulva em apresentação triangular, seios e menstruação, e nos meninos os pêlos com distribuição característica losangular, alterações na voz e aumento de volume dos órgãos sexuais). O crescimento pode ser deficiente por inflamação na zona de crescimento dos ossos em decorrência da proximidade das juntas afetadas.

Prognóstico

A doença costuma desaparecer com o tempo, comumente quando a criança entra na puberdade. A maioria das crianças cresce como adultos normais sem sofrer seqüelas. Mas para isto é necessário um trabalho de prevenção para evitar a rigidez permanente, especialmente se o período ativo da artrite coincidir com o crescimento rápido. As crianças com artrite pauciarticular não terão problema com artrite na idade adulta, na maioria dos casos, assim como na forma sistêmica – neste subtipo há somente um terço de casos com persistência do problema. A artrite poliarticular apresenta o maior índice de persistência da artrite na idade adulta, acometendo 50% das crianças.

Tratamento

O diagnóstico e manejo adequado precoce são importantes para evitar deformidades e o crescimento ser normal para a idade. Embora seja uma doença crônica, 75% dos pacientes não apresentam perda funcional residual se tratados com antiinflamatórios. Muito comum é o uso de aspirina em doses de 75-90 mg/kg/dia, aumentada para 100-120 mg/kg/dia no subtipo poliarticular. Outros antiinflamatórios não hormonais como ibuprofeno e naproxeno são aprovados para pacientes com menos de 14 anos. Para crianças maiores qualquer antiinflamatório não hormonal pode ser usado. A medicação deve ser usada por 12 a 18 meses depois do término das manifestações clínicas da doença, pois a exacerbação frequentemente ocorre após remissões. Em verdade apenas o médico poderá dizer quando cessar os remédios.

Os corticóides são utilizados somente em períodos curtos de tratamento da doença de Still ou se problemas severos nos olhos ocorrerem. São altamente eficazes no controle dos sintomas, mas apresentam para-efeitos importantes quando utilizados a longo prazo, como cessação do crescimento.

Anti-maláricos como cloroquina e hidroxicloroquina, ou uso de metotrexate, podem ser efetivos no tratamento de base.

Nos últimos anos as formas mais resistentes de artrite juvenil têm sido tratadas com agentes biológicos, como infliximab, etanercepte e tocilizumabe. Em blogs futuros nos preocuparemos com indicações e para-efeitos de cada um destes. Discuta com o reumatologista se estes medicamentos são adequados para o caso de seu familiar. As respostas podem ser brilhantes.

Os exercícios físicos são indispensáveis para evitar a rigidez e atrofia muscular. A natação é o mais adequado, pois o impacto nas juntas é mínimo, diferente de atividades de alto impacto como a ginástica aeróbica, basquete e vôlei.

A cirurgia raramente é indicada, pois a artrite reumatóide juvenil costuma ser bem menos destrutiva que a forma do adulto. Em certos casos a remoção de líquido na junta ou injeções de corticóide são recomendadas. Cirurgias maiores, como próteses de quadril, devem aguardar a cessação da fase de crescimento na puberdade”.